2017年8月21日國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2017年第140號(hào))，該指導(dǎo)原則對(duì)所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響;II類變更屬于中等變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響;III類變更屬于重大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。那么對(duì)這三類變更如何按目前《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行研究申報(bào)是值得好好斟酌的問題。

曾在論壇上發(fā)個(gè)討論貼：微小變更需要申報(bào)么?(點(diǎn)擊鏈接打開出處->：蒲公英- 制藥技術(shù)的傳播者 GMP理論的實(shí)踐者)蒲友們的回答也是眾說紛紜，網(wǎng)友miceqi說：個(gè)人理解不需要，不然藥監(jiān)局該忙死了。當(dāng)然這不意味著“微小變更”就可以隨便搞(把比微小高一級(jí)的硬搞成微小變更)，省局或國家局年審時(shí)還是會(huì)看的。我也覺得一類變更不需要備案，因?yàn)樗话悴粫?huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，不需要進(jìn)行系統(tǒng)的研究驗(yàn)證工作，比如變更試劑、起始原料來源，嚴(yán)格藥品生產(chǎn)過程中的控制手段，公司內(nèi)部按照相應(yīng)的變更程序發(fā)起變更即可，說明變更的原因，針對(duì)具體的變更項(xiàng)目做些簡單的對(duì)比研究工作等，確保變更后的項(xiàng)目不對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。

對(duì)二類變更，需要做一些研究工作證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，一般需要報(bào)省局備案。比如無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備;非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備。對(duì)中等程度的變更在說明變更原因的同時(shí)，就要對(duì)變更前后的生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證研究(工藝不能變是前提)，對(duì)變更前后的樣品進(jìn)行對(duì)比研究，證明變更后藥品的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)與變更前保持一致，同時(shí)要進(jìn)行至少1-3批的加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較。

三類變更一般是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，需要做一系列研究工作證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生負(fù)面影響，如全套的藥學(xué)研究甚至藥理毒理的研究等，補(bǔ)充申請(qǐng)是該類變更審批的唯一合法途徑，須按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4及相關(guān)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究，報(bào)省局或國家局審批。2017年9月12日，食藥監(jiān)總局下發(fā)了《關(guān)于調(diào)整藥品注冊(cè)受理工作的公告(征求意見稿)》：凡由總局審評(píng)審批的注冊(cè)申請(qǐng)均由總局受理，如新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、新藥生產(chǎn)(含新藥證書)申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)，總局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)以及與國產(chǎn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)關(guān)聯(lián)申報(bào)的藥包材、藥用輔料申請(qǐng)等。看來以后由國家局批的補(bǔ)充申請(qǐng)都得直接寄資料到總局受理中心了，由總局核查中心統(tǒng)一組織實(shí)施現(xiàn)場核查。

工藝是藥品的制造流程，這個(gè)過程必須固定。工藝改進(jìn)也是一個(gè)科學(xué)發(fā)展的過程，只要改的比原來好，并提供足夠的證據(jù)支撐，國家局是鼓勵(lì)的，最近出臺(tái)的一系列指導(dǎo)原則就是最好的參考。但改變需得到許可，如果是改變工藝不改變質(zhì)量，就報(bào)備案;如果影響質(zhì)量，就要審批報(bào)批?？傊?，只要能確保產(chǎn)品正常生產(chǎn)，工藝穩(wěn)定，質(zhì)量可控，未發(fā)現(xiàn)安全性、有效性的問題，變更后的生產(chǎn)工藝就屬于技術(shù)進(jìn)步或創(chuàng)新。